Venlafaxina e O-desmetilvenlafaxina

La venlafaxina è un antidepressivo della seconda generazione appartenente alla classe degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI, Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitor). Strutturalmente è una fenetilamina derivata, sintetizzata da Wyeth negli anni '80 e commercializzata dal 1993 con i marchi Effexor ed Efexor (ora Pfizer).

Agisce bloccando il riassorbimento neuronale di serotonina (5-HT) e noradrenalina (NE) a livello sinaptico, prolungandone l'azione e correggendo gli squilibri neurochimici associati a depressione, disturbi d'ansia generalizzata, disturbi di panico e fobia sociale. A dosi più elevate ha anche debole attività inibitoria sulla ricaptazione della dopamina.

Il consumo italiano è stimato in oltre 25-35 tonnellate annue di principio attivo, in costante aumento negli ultimi quindici anni a seguito della crescente diagnosi e trattamento dei disturbi depressivi e ansiosi. La venlafaxina è disponibile in formulazioni a rilascio immediato e a rilascio prolungato (XR), con dosi terapeutiche che variano da 75 a 375 mg/giorno.

La O-desmetilvenlafaxina (desvenlafaxina, ODV) è il principale metabolita attivo della venlafaxina, prodotto per O-demetilazione epatica mediata dal citocromo CYP2D6. Possiede un'attività farmacologica simile o superiore al composto madre e contribuisce significativamente all'effetto antidepressivo complessivo. Dal 2008 la desvenlafaxina è anche commercializzata come farmaco autonomo (Pristiq).

La venlafaxina e la O-desmetilvenlafaxina entrano nelle matrici acquatiche prevalentemente attraverso il sistema fognario urbano: i pazienti in terapia escrettono circa il 5-10% della dose come venlafaxina immodificata e oltre il 30% come ODV per via urinaria. Una quota minore deriva da feci e da smaltimento improprio di farmaci scaduti nelle reti fognarie domestiche.

Gli impianti di depurazione delle acque reflue urbane a fanghi attivi rimuovono solo parzialmente la venlafaxina (efficienza media 20-50%) e ancora meno la O-desmetilvenlafaxina (10-30%), per la limitata biodegradabilità delle molecole e la scarsa affinità per i fanghi attivi (basso log Kow di circa 3,2 per la venlafaxina). La quota residua negli effluenti raggiunge i corpi idrici superficiali e, per infiltrazione, le falde acquifere.

Studi italiani condotti da ISS, ISPRA e ARPA regionali tra il 2018 e il 2024 hanno documentato la presenza di venlafaxina nel 65-78% dei campioni di acque superficiali analizzati, con concentrazioni mediane di 50-200 ng/L e picchi fino a 1,5 µg/L a valle di scarichi WWTP di grandi agglomerati urbani. La O-desmetilvenlafaxina presenta una frequenza di rilevamento simile o superiore, con concentrazioni spesso più elevate del composto madre per la maggiore persistenza ambientale.

Nelle acque sotterranee la presenza è meno frequente (15-30% dei campioni) con concentrazioni tipicamente <100 ng/L. Nelle acque potabili dopo trattamento le concentrazioni residue sono generalmente <50 ng/L, ma rilevamenti significativi sono documentati in alcune captazioni superficiali della Pianura Padana e dell'Italia centrale.

Sulla salute umana l'esposizione cronica a basse dosi di venlafaxina e O-desmetilvenlafaxina attraverso l'acqua potabile non è considerata un rischio significativo: la dose terapeutica giornaliera (75-375 mg) è di sei-sette ordini di grandezza superiore all'esposizione attraverso 2 litri d'acqua a 100 ng/L (corrispondenti a 0,2 µg/giorno). Il rischio è quindi prevalentemente ecotossicologico.

Sull'ambiente acquatico le evidenze sono invece preoccupanti. Studi sperimentali su pesci modello (zebrafish, fathead minnow, trota arcobaleno) hanno documentato alterazioni comportamentali a concentrazioni ambientalmente rilevanti (50-500 ng/L): ridotta capacità predatoria, alterazioni della risposta di fuga, modificazione dei comportamenti sociali e riproduttivi. Concentrazioni più elevate (1-10 µg/L) causano alterazioni endocrine, riduzione della fertilità e effetti sullo sviluppo larvale.

Particolarmente documentati sono gli effetti sulla migrazione dei salmonidi (chinook salmon, salmone atlantico): esposizione cronica a venlafaxina a concentrazioni di poche centinaia di ng/L riduce significativamente la capacità di orientamento durante la migrazione e la sopravvivenza post-rilascio. Effetti analoghi su comportamento riproduttivo e cura della prole sono stati documentati nei ciclidi e nei gasteropodi.

I gruppi sensibili a livello sanitario sono ancora oggetto di valutazione precauzionale: feti, neonati e bambini in fase prepuberale potrebbero essere più sensibili all'azione neuromodulatoria della venlafaxina anche a concentrazioni molto basse, sebbene non vi siano evidenze epidemiologiche dirette.

La venlafaxina e la O-desmetilvenlafaxina sono state inserite nella prima watch list per le acque destinate al consumo umano con la Decisione di esecuzione (UE) 2020/1161 della Commissione, in attuazione dell'articolo 13(8) della Direttiva (UE) 2020/2184. La scelta è stata motivata dall'elevata diffusione ambientale, dalla persistenza, dagli effetti ecotossicologici documentati e dalla scarsa efficienza dei trattamenti di rimozione convenzionali.

Sono state successivamente confermate nella seconda watch list con la Decisione di esecuzione (UE) 2022/1307, con valori di riferimento di 6,0 µg/L per la venlafaxina e 1,6 µg/L per la O-desmetilvenlafaxina, derivati da PNEC ecotossicologici. I valori sono volutamente non sanitari (la dose terapeutica è molti ordini di grandezza superiore), ma indicano la soglia oltre la quale è necessario attivare misure di mitigazione.

I dati raccolti nei primi cicli watch list hanno evidenziato che il valore di riferimento di 6,0 µg/L è raramente superato nelle acque destinate al consumo umano, mentre la presenza al di sotto della soglia è quasi ubiquitaria. Questo conferma la diffusione ma anche la sostanziale gestibilità del rischio, almeno con i criteri attualmente adottati.

La determinazione della venlafaxina e della O-desmetilvenlafaxina in matrice acquosa avviene mediante cromatografia liquida accoppiata a spettrometria di massa tandem (LC-MS/MS) con sorgente electrospray (ESI) in modalità positiva. La rivelazione si basa sugli ioni molecolari [M+H]+ a m/z 278 per la venlafaxina (transizioni 278→260 e 278→58) e a m/z 264 per la O-desmetilvenlafaxina (transizioni 264→246 e 264→107).

L'estrazione è in fase solida (SPE) su cartucce HLB con eluizione in metanolo o acetonitrile, oppure mediante iniezione diretta dopo filtrazione per matrici poco complesse e per laboratori dotati di strumentazione ad alta sensibilità. L'uso di standard interni isotopicamente marcati (d6-venlafaxina, d6-ODV) consente una quantificazione robusta per isotope dilution mass spectrometry.

Il limite di quantificazione (LOQ) tipico in laboratori accreditati ISO/IEC 17025 è di 5-20 ng/L, ampiamente sufficiente per il monitoraggio rispetto ai valori di riferimento UE. Le metodiche sono spesso integrate in metodi multi-residuo per farmaci psicotropi (assieme a fluoxetina, sertralina, citalopram, escitalopram, paroxetina, bupropione, mirtazapina, trazodone, carbamazepina) per il quadro complessivo della pressione psicofarmacologica ambientale.

Non esistono in Italia né in UE limiti cogenti per la venlafaxina e la O-desmetilvenlafaxina nelle acque destinate al consumo umano. I valori di riferimento UE per la watch list 2022/1307 sono 6,0 µg/L (venlafaxina) e 1,6 µg/L (O-desmetilvenlafaxina), derivati da PNEC ecotossicologici.

Per le acque superficiali la Direttiva 2013/39/UE non ha ancora introdotto SQA cogenti per questi composti, ma la revisione 2024-2025 della Direttiva (proposta della Commissione COM(2022) 540) li include tra le sostanze candidate per l'inserimento nell'elenco delle sostanze prioritarie, con SQA-MA proposti di 0,7 µg/L per la venlafaxina e 0,8 µg/L per la O-desmetilvenlafaxina nelle acque interne.

A livello internazionale la US-EPA include la venlafaxina nella Contaminant Candidate List 5 (CCL5) ma non ha ancora fissato un MCL federale. L'OMS non ha emesso valori guida ufficiali. Alcuni stati USA (California, Minnesota) hanno notification level non vincolanti tra 0,5 e 5 µg/L.

La pressione regolatoria sulla venlafaxina è destinata a crescere nei prossimi anni a seguito di tre tendenze convergenti. Primo: l'aumento del consumo di antidepressivi SNRI legato alla diagnosi più accurata e alla destigmatizzazione dei disturbi psichiatrici. Secondo: la conferma degli effetti ecotossicologici comportamentali a basse dosi nelle popolazioni ittiche, particolarmente rilevanti per la conservazione dei salmonidi. Terzo: la nuova Direttiva UE 2024 sul trattamento delle acque reflue urbane (UWWTD revisione) che introduce l'obbligo di trattamento quaternario.

La nuova UWWTD (Direttiva (UE) 2024 in via di pubblicazione finale) impone agli impianti di depurazione delle acque reflue di taglia superiore a 150.000 abitanti equivalenti l'introduzione del trattamento quaternario entro il 2045 (entro il 2049 per gli impianti tra 10.000 e 150.000 AE), con la venlafaxina tra gli indicatori obbligatori di efficacia del trattamento (assieme a diclofenac, carbamazepina, candesartan, irbesartan, metoprololo, hydrochlorothiazide).

È plausibile che nel prossimo aggiornamento della Direttiva 2020/2184 (previsto 2027-2028) la venlafaxina venga eventualmente introdotta come parametro vincolante per le acque potabili, anche se più probabilmente l'orientamento sarà di intervenire alla fonte (trattamento quaternario depuratori) anziché a valle (trattamento avanzato acquedotti).

Per i pazienti in terapia con SNRI: lo smaltimento corretto dei farmaci scaduti tramite gli appositi contenitori in farmacia o presso le isole ecologiche è fondamentale per ridurre il carico ambientale aggiuntivo. Non gettare mai le compresse nello scarico né nei rifiuti indifferenziati. La terapia farmacologica va sempre proseguita o sospesa secondo prescrizione medica, mai interrotta per timore di esposizione idrica residua.

Per i gestori del servizio idrico integrato è raccomandato l'inserimento della venlafaxina e della O-desmetilvenlafaxina nei piani di sicurezza dell'acqua (water safety plan) ai sensi dell'art. 6 del D.Lgs. 18/2023, con monitoraggio prioritario sulle captazioni a valle di scarichi WWTP che servono grandi popolazioni urbane.

I trattamenti efficaci per l'abbattimento di venlafaxina e ODV sono ozonizzazione (rimozione 80-95% a dosi tipiche di 1-3 mg/L), carbone attivo granulare (60-90% in funzione del tempo di contatto e dello stato di saturazione del carbone), nanofiltrazione e osmosi inversa (>95%). I trattamenti convenzionali (coagulazione, filtrazione su sabbia, disinfezione con cloro) sono sostanzialmente inefficaci.

Per i privati cittadini che desiderano una protezione individuale aggiuntiva, l'osmosi inversa domestica garantisce abbattimenti superiori al 95% per entrambi i composti. Le caraffe filtranti a carbone hanno efficacia variabile e di breve durata; i filtri meccanici e gli addolcitori non rimuovono questi farmaci.