Residui farmaceutici

I residui farmaceutici comprendono molecole come diclofenac, ibuprofene, paracetamolo, naprossene, sulfametossazolo, ciprofloxacina, claritromicina, carbamazepina, metoprololo, atenololo, 17-α-etinilestradiolo, gemfibrozil e i loro metaboliti.

Vengono assunti dall’uomo o somministrati ad animali da allevamento, escreti nelle urine e feci, e raggiungono la rete fognaria. Gli impianti di depurazione convenzionali rimuovono solo parzialmente queste molecole (efficienza tipica 20–80% a seconda del composto), che vengono poi scaricate nei corpi idrici recettori.

Le tre sorgenti principali sono: scarichi di depuratori urbani, dilavamento da campi trattati con biosolidi e reflui zootecnici, smaltimento inappropriato di farmaci scaduti.

Le acque superficiali italiane mostrano concentrazioni tipiche tra 1 e 1.000 ng/L per i principi attivi più comuni. Nelle acque sotterranee i livelli sono inferiori (10–100 ng/L), ma in continua crescita.

Per l'esposizione umana attraverso acqua potabile, l'OMS (2012) e l'EFSA hanno concluso che le concentrazioni rilevate sono di diversi ordini di grandezza inferiori alle dosi terapeutiche e non rappresentano un rischio acuto significativo.

La preoccupazione è invece sui mix di sostanze (effetto cocktail), sull’esposizione cronica in popolazioni sensibili (donne in gravidanza, bambini), e sull’antibiotico-resistenza ambientale generata dai residui di antibiotici nelle acque.

Va detto chiaramente: non esiste alcun limite vincolante per residui farmaceutici nelle acque potabili italiane o europee. La Direttiva 2013/39/UE ha introdotto una Watch list per acque superficiali che include diclofenac, 17-α-etinilestradiolo, 17-β-estradiolo, azitromicina, claritromicina, eritromicina, ciprofloxacina, sulfametossazolo, trimetoprim, venlafaxina, e altri.

La Direttiva UE 2020/2184 art. 13 prevede una specifica Watch list per acque potabili: estradiolo e nonilfenolo sono già inclusi (Decisione UE 2022/679).

La Watch list è uno strumento temporaneo di sorveglianza: le sostanze vi restano per un periodo limitato, il tempo necessario a raccogliere dati di monitoraggio comparabili in tutti gli Stati membri e a decidere se servano standard di qualità vincolanti. Due casi emblematici sono illustrati nelle sezioni seguenti.

La venlafaxina è un antidepressivo della classe SNRI (inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina), tra i più prescritti in Europa per depressione e disturbi d'ansia. Nel fegato viene trasformata, tramite l'enzima CYP2D6, in O-desmetilvenlafaxina (ODV, nota anche come desvenlafaxina), un metabolita farmacologicamente attivo quanto il composto di partenza e a sua volta commercializzato come farmaco.

Le due molecole arrivano nelle acque quasi esclusivamente attraverso la fognatura urbana: un paziente in terapia elimina con le urine una piccola quota della dose come venlafaxina immodificata e una quota molto maggiore come ODV. I depuratori a fanghi attivi le rimuovono solo in parte, l'ODV ancora meno del composto madre, per cui negli effluenti e nei fiumi a valle l'ODV si trova spesso a concentrazioni superiori alla venlafaxina. Sono tra i farmaci rilevati con maggiore frequenza nelle acque superficiali europee, di norma nell'ordine delle decine o centinaia di ng/L; nelle falde e nell'acqua potabile trattata i livelli sono più bassi.

Per la salute umana il margine è molto ampio: bevendo 2 litri al giorno di un'acqua con 100 ng/L si assumerebbero 0,2 µg, una quantità centinaia di migliaia di volte inferiore alla dose terapeutica minima. La preoccupazione è soprattutto ecologica: in esperimenti di laboratorio concentrazioni ambientali di poche centinaia di ng/L hanno alterato nei pesci il comportamento predatorio, la risposta di fuga e le interazioni sociali e riproduttive.

Per queste ragioni venlafaxina e ODV sono state inserite nella Watch list per le acque superficiali con la Decisione di esecuzione (UE) 2020/1161 e confermate con la Decisione (UE) 2022/1307. La venlafaxina figura inoltre tra le sostanze indicatrici con cui la nuova Direttiva sulle acque reflue urbane (UE 2024/3019) misura l'efficacia del trattamento quaternario dei depuratori.

I macrolidi sono antibiotici con un grande anello lattonico (a 14, 15 o 16 atomi) che bloccano la sintesi proteica dei batteri legandosi alla subunità ribosomiale 50S. Il capostipite è l'eritromicina, di origine naturale; claritromicina e azitromicina sono derivati semisintetici. In Italia sono tra gli antibiotici più prescritti, soprattutto per le infezioni respiratorie e in pediatria; in zootecnia si usano macrolidi veterinari come tilosina e tilmicosina.

Raggiungono le acque con le escrezioni dei pazienti, che eliminano una parte rilevante del principio attivo immodificata, con gli scarichi di ospedali e strutture sanitarie, che hanno carichi specifici elevati, e con i reflui degli allevamenti. Nei depuratori la rimozione è parziale e variabile da molecola a molecola; alcuni metaboliti possono inoltre riconvertirsi nella forma attiva durante il trattamento.

Il problema principale non è la tossicità diretta, dato che le concentrazioni ambientali sono di gran lunga inferiori alle dosi terapeutiche, ma la pressione selettiva sui batteri ambientali, che favorisce lo sviluppo e la diffusione di antibiotico-resistenze. Geni di resistenza ai macrolidi (famiglie erm, mef e msr) sono stati rilevati in acque superficiali e fanghi di depurazione, in particolare a valle di scarichi ospedalieri e zootecnici. Per l'uomo l'esposizione cronica tramite acqua potabile non ha effetti farmacologici diretti, ma potrebbe contribuire alla selezione di resistenze nella flora intestinale.

I tre macrolidi facevano parte della prima Watch list per le acque superficiali, istituita con la Decisione di esecuzione (UE) 2015/495 in attuazione della Direttiva 2013/39/UE, e sono stati mantenuti nell'aggiornamento della Decisione (UE) 2018/840. Non sono previsti limiti cogenti per l'acqua potabile.

L’analisi multi-residuo di farmaci si esegue con LC-MS/MS o LC-HRMS (Q-Orbitrap) dopo estrazione SPE (cartucce HLB).

Il LOQ tipico è 1–5 ng/L per singolo composto. Si analizzano panel da 30 a 200 principi attivi a seconda del livello di approfondimento richiesto.

Le tecnologie più efficaci per la rimozione di farmaci sono:

I monitoraggi ISS-IRSA su acque superficiali e sotterranee mostrano i livelli più elevati nei bacini fortemente urbanizzati (Po, Adige, Tevere, Arno) e in aree di intenso allevamento intensivo (pianura padano-veneta). L'acqua di rete italiana presenta in genere concentrazioni nell'ordine di pochi ng/L.

Per le abitazioni servite da acquedotto pubblico, il monitoraggio routinario è a carico del gestore. Per pozzi privati prossimi a depuratori, allevamenti intensivi o discariche è consigliabile uno screening farmaci una tantum (panel 50–100 composti).

La revisione della Direttiva UE sulle acque reflue urbane (UE 2024/3019) ha introdotto l’obbligo per i depuratori >150.000 abitanti equivalenti di un trattamento quaternario per la rimozione dei microinquinanti, finanziato con un meccanismo EPR (Extended Producer Responsibility) a carico delle industrie farmaceutica e cosmetica.