Metformina

La metformina è un antidiabetico orale della classe delle biguanidi, sintetizzata negli anni '20 e introdotta in terapia negli anni '50. È il farmaco di prima linea per il trattamento del diabete mellito di tipo 2, con oltre 150 milioni di pazienti trattati nel mondo.

Agisce attraverso meccanismi multipli: riduzione della gluconeogenesi epatica, aumento della captazione di glucosio da parte dei muscoli, miglioramento della sensibilità all'insulina. Ha inoltre effetti pleiotropici positivi su lipidi, peso corporeo e funzione cardiovascolare.

Il consumo italiano è stimato in oltre 800 tonnellate annue di principio attivo, in costante aumento per la pandemia di diabete e l'uso espanso anche in altre indicazioni (sindrome dell'ovaio policistico, prediabete).

La metformina è escreta integralmente dal rene in forma immodificata (90-95% della dose assunta). La dose terapeutica giornaliera è elevata (1.500-2.500 mg/giorno), per cui il carico ambientale è enorme: si stima che ogni giorno entrino negli impianti di depurazione italiani oltre 600 kg di metformina.

Negli impianti di depurazione la metformina è parzialmente trasformata (rimozione 50-90%) in guanilurea, un metabolita ancora più persistente e in alcuni studi anche più tossico per gli organismi acquatici. La trasformazione è incompleta, per cui la metformina e la guanilurea coesistono negli effluenti.

La metformina è il farmaco più frequentemente rilevato nelle acque superficiali europee con concentrazioni tipicamente 0,5-15 µg/L (le più alte di qualsiasi farmaco). Nelle acque sotterranee 0,1-2 µg/L, nelle acque potabili 0,05-1 µg/L dopo trattamento.

La metformina ha bassa tossicità acuta sugli organismi acquatici (LC50 >100 mg/L), ma effetti cronici significativi a basse dosi sono stati documentati: alterazioni endocrine nei pesci (vitellogenina anomala, intersessualità), riduzione della fertilità in invertebrati, alterazioni dello sviluppo larvale.

Studi recenti hanno evidenziato che le concentrazioni ambientalmente rilevanti (0,1-10 µg/L) possono indurre nei pesci effetti simili a quelli degli interferenti endocrini classici, anche se i meccanismi non sono ancora completamente chiariti.

Sulla salute umana l'esposizione cronica a basse dosi attraverso l'acqua potabile non è considerata un rischio significativo: la dose terapeutica è oltre 100.000 volte superiore all'assunzione attraverso l'acqua. Il rischio è quindi principalmente ecotossicologico.

La metformina è stata inserita nella seconda watch list per le acque potabili (Decisione di esecuzione (UE) 2022/1307) come farmaco rappresentativo della pressione farmacologica massiva sulle acque. Il valore di riferimento è 156 µg/L (PNEC ecotossicologico, valore deliberatamente non sanitario data la bassa tossicità diretta).

L'inserimento ha lo scopo di raccogliere dati sistematici sulla diffusione e di valutare l'efficacia dei trattamenti di potabilizzazione, oltre che di monitorare la guanilurea come metabolita di trasformazione di interesse.

L'analisi avviene mediante LC-MS/MS con cromatografia HILIC (idrofila) o C18 con coppia ionica, sorgente ESI in modalità positiva (ione molecolare [M+H]+ a m/z 130, transizione 130→71). L'estrazione SPE è critica per la natura polare della molecola, spesso si usa iniezione diretta dopo filtrazione.

Il LOQ tipico è 0,01-0,05 µg/L. È spesso analizzata in coppia con il metabolita guanilurea (m/z 103) per il quadro completo della pressione di metformina.

Non esiste un limite cogente per la metformina nelle acque destinate al consumo umano. Il valore di riferimento UE per la watch list 2022/1307 è 156 µg/L, valore PNEC ecotossicologico. Per le acque superficiali non sono ancora stati definiti SQA cogenti.

L'OMS non ha emesso valori guida specifici. La US-EPA non ha incluso la metformina nelle sue Contaminant Candidate List, considerandola a basso rischio sanitario.

Vista l'elevatissima diffusione, è probabile che la metformina diventi un parametro di sorveglianza permanente nei piani di sicurezza dell'acqua e nei programmi di monitoraggio ambientale. La nuova Direttiva UWWTD 2024 la include tra gli indicatori di efficacia del trattamento quaternario.

L'orientamento è di trattare la metformina come tracciante di pressione antropica più che come contaminante prioritario per la salute, monitorandola assieme alla guanilurea.

Per i pazienti diabetici: smaltire correttamente i farmaci scaduti tramite farmacie. Non gettare le compresse nello scarico né nei rifiuti indifferenziati.

Per i gestori idrici: la metformina è un buon indicatore dell'impatto antropico sulle captazioni; il monitoraggio aiuta a valutare l'efficacia complessiva dei trattamenti. I trattamenti efficaci sono ozonizzazione (con attenzione alla formazione di sottoprodotti come N-nitrosodimetilammina), carbone attivo (efficacia variabile), osmosi inversa (>90%).