Antibiotici macrolidi (eritromicina, claritromicina, azitromicina)

Gli antibiotici macrolidi sono una classe di farmaci antibatterici caratterizzati da una struttura ad anello lattonico macrociclico a 14, 15 o 16 atomi. I principali rappresentanti sono eritromicina (capostipite naturale prodotto da Streptomyces erythraeus), claritromicina e azitromicina (semisintetici di seconda generazione).

Agiscono inibendo la sintesi proteica batterica legandosi alla subunità ribosomiale 50S. Sono attivi contro batteri Gram-positivi, alcuni Gram-negativi (Bordetella, Legionella, Helicobacter), micoplasmi, clamidie. In Italia sono tra gli antibiotici più prescritti, in particolare in pediatria e per infezioni respiratorie acute.

Il consumo nazionale è stimato in oltre 1.500 tonnellate annue di principio attivo (tutti gli antibiotici), di cui i macrolidi rappresentano circa il 12-15%. La pandemia COVID-19 ha aumentato significativamente il consumo di azitromicina (off-label) nel 2020-2021.

Le fonti principali sono le escrezioni dei pazienti in terapia (escrezione urinaria 30-50% del principio attivo tale e quale) e gli scarichi delle strutture sanitarie (ospedali, RSA), che presentano carichi specifici molto elevati. Una seconda fonte rilevante è la zootecnia, dove i macrolidi (in particolare tilosina e tilmicosina) sono utilizzati come antibatterici negli allevamenti.

La rimozione negli impianti di depurazione è limitata: 20-50% per la claritromicina, 30-60% per l'azitromicina, fino al 70% per l'eritromicina. Il problema è aggravato dal fatto che parte dei macrolidi viene escreta come metaboliti che possono essere riconvertiti in antibiotico attivo durante la depurazione.

Le concentrazioni rilevate nelle acque superficiali italiane sono tipicamente 50-300 ng/L per la claritromicina, 30-200 ng/L per l'azitromicina, 20-150 ng/L per l'eritromicina. Nelle acque potabili dopo trattamento generalmente <30 ng/L.

Il rischio principale dei macrolidi nelle acque non è quello tossicologico diretto (le concentrazioni ambientali sono molto inferiori alle dosi terapeutiche) ma quello di pressione selettiva sulla microflora ambientale, con sviluppo e diffusione di batteri antibiotico-resistenti. Questo è uno dei principali allarmi sanitari del XXI secolo (OMS One Health).

Studi italiani (ISS, CNR-IRSA) hanno documentato la presenza di geni di resistenza ai macrolidi (erm, mef, msr) nelle acque superficiali e nei fanghi di depurazione, in particolare a valle di scarichi ospedalieri e zootecnici. La trasmissione di questi geni a batteri patogeni umani attraverso il ciclo dell'acqua è un rischio concreto.

Sull'uomo l'esposizione cronica a basse dosi di antibiotici attraverso l'acqua potabile non causa effetti farmacologici diretti, ma potrebbe alterare il microbiota intestinale e contribuire alla selezione di resistenze nella flora commensale.

I macrolidi (eritromicina, claritromicina, azitromicina) sono stati inseriti nella prima watch list per le acque superficiali con la Decisione di esecuzione 2015/495/UE, in attuazione della Direttiva 2013/39/UE. Sono poi stati confermati nella watch list per le acque potabili 2020/1161.

La Commissione UE ha indicato come valore di riferimento per la watch list 90 ng/L per l'eritromicina, derivato dal PNEC (Predicted No Effect Concentration) per ecotossicità. Per claritromicina e azitromicina i PNEC sono rispettivamente 100 ng/L e 90 ng/L.

L'analisi avviene mediante LC-MS/MS con sorgente ESI in modalità positiva (ioni molecolari [M+H]+ a m/z 734 per eritromicina, 748 per claritromicina, 749 per azitromicina). L'estrazione è SPE su cartucce HLB. Il LOQ tipico è 0,005-0,02 µg/L.

Esistono metodi multi-residuo che permettono di analizzare contemporaneamente decine di antibiotici di classi diverse (macrolidi, fluorochinoloni, sulfonamidi, tetracicline) in un'unica corsa cromatografica, particolarmente utili per la sorveglianza ambientale e watch list.

Non esistono limiti cogenti nelle acque destinate al consumo umano per i macrolidi. I valori di riferimento per la watch list UE sono 90 ng/L (eritromicina), 100 ng/L (claritromicina), 90 ng/L (azitromicina). Per le acque superficiali la Direttiva 2024/1788/UE ha rivisto al ribasso gli SQA proposti per i macrolidi.

La Commissione UE sta valutando l'inserimento di parametri vincolanti per gli antibiotici critici, possibilmente espressi come somma per classe terapeutica.

Il piano d'azione europeo One Health contro l'antibiotico-resistenza (AMR) ha tra i suoi obiettivi la riduzione del 50% del consumo veterinario entro il 2030 e l'introduzione progressiva di trattamenti terziari/quaternari negli impianti di depurazione delle aree urbane più popolose. La nuova Direttiva UE 2024 sulle acque reflue urbane (UWWTD) introduce l'obbligo di trattamento quaternario.

L'orientamento è verso un controllo integrato della catena: prescrizione medica più rigorosa, divieti progressivi nell'uso veterinario zootecnico, abbattimento avanzato negli effluenti di scarico.

Per i cittadini: smaltimento corretto degli antibiotici scaduti tramite contenitori in farmacia, uso responsabile (solo dietro prescrizione, completare sempre la terapia, non condividere farmaci).

Per i gestori idrici: monitoraggio prioritario delle captazioni a valle di ospedali e allevamenti zootecnici. I trattamenti efficaci sono ozonizzazione (>90%), carbone attivo granulare (60-85%), nanofiltrazione e osmosi inversa (>95%).